生命科学与医药学院付彩云教授团队发现NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦老药新用治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病的新机制

6月，浙江理工大学生命科学与医药学院付彩云教授课题组在国际经典肿瘤学期刊《Cancer Letters》发表了题为“Repurposing the Neurokinin-1receptorantagonist Aprepitant toeradicaterelapsed/refractoryacutelymphoblasticleukemia viamitochondria-drivennecroptosis”的研究论文，该研究发现NK-1R在初发和复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）中高表达，FDA批准的NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦可以通过由线粒体驱动的程序性坏死通路有效杀伤急性淋巴细胞白血病细胞，克服耐药并抑制疾病进展，为阿瑞匹坦作为针对R/R ALL的靶向治疗药物提供有力的临床依据。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童和青少年中最常见的血液恶性肿瘤，是由B细胞或T细胞来源的淋巴祖细胞异常克隆性增殖引起的。尽管当前的治疗方案在新诊断病例中已实现了显著的缓解率，但复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）患者的预后仍十分糟糕，约20%的确诊患者会出现复发，而约10%的患者最终会死于该疾病。

神经激肽-1受体（NK-1R）是一种G蛋白偶联受体，与多种实体瘤和血液系统肿瘤的进展有关。付彩云教授团队之前的工作揭示了NK-1R是髓系白血病和结直肠癌治疗潜在新靶标[1, 2]。在髓系白血病中，NK-1R拮抗剂会导致线粒体钙超载和随后的氧化应激诱导的细胞凋亡[1]，而在结直肠癌中，NK-1R拮抗剂主要通过内质网应激来触发细胞凋亡[2]。此外，NK-1R拮抗剂能够增强结直肠癌细胞对化疗的敏感性，并在体外和体内能强效克服化疗耐药[2]。基于这些研究结果，付彩云教授团队开展了一项NK-1R拮抗剂与化疗及贝伐珠单抗联合治疗晚期结直肠癌的随机、对照、多中心、II期临床试验（chictr.org.cn：ChiCTR2400081605）。

付彩云教授团队进一步研究发现：NK-1R在初发和复发/难治性急性淋巴细胞白血病患者中显著高表达，并与预后负相关，是急性淋巴细胞白血病潜在治疗新靶点。使用FDA批准的NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦可有效杀伤患者来源的初发和复发难治的ALL细胞，并在体内有效抑制白血病进展并显著延长小鼠生存期。机制上，与在其他肿瘤中观察到的诱导肿瘤细胞发生凋亡不同，阿瑞匹坦在ALL中通过触发独特的线粒体驱动的程序性坏死来介导ALL细胞死亡。这种机制上的差异突显了靶向阻断NK-1R后下游发生的复杂的、依赖于细胞内环境的信号传导过程。这些发现为加速阿瑞匹坦在临床中被用作复发/难治性急性淋巴细胞白血病的靶向治疗药物奠定了坚实的基础。

阿瑞匹坦诱导程序性坏死以治疗急性淋巴细胞白血病的机制示意图

付彩云教授为本论文的最后通讯作者（lead contact），付彩云教授指导的博士研究生邵罡、硕士研究生潘含灵、朱家逸以及浙江大学医学院附属第一医院硕士研究生卓楠方为本文共同第一作者，中国人民解放军联勤保障部队第九〇三医院王喜副主任医师、浙江大学医学院附属第一医院王华锋副主任医师、西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院童向民主任医师为本文共同通讯作者。

作者简介

付彩云，博士，二级教授，博士生导师和博士后导师，浙江理工大学多肽及蛋白药物研究所所长和生命科学与医药学院副院长，教育部“长江学者奖励计划”特聘教授，全国巾帼建功先进集体领衔人，浙江省有突出贡献中青年专家，青年多肽科学家奖获得者，中纺联教学成果二等奖第一完成人（部委级），重大疾病靶向治疗新技术和应用浙江省工程研究中心主任，中国科协十大代表，民进中央青工委委员。2008年博士毕业于兰州大学生命科学学院，师从王锐院士。同年入职浙江理工大学生命科学与医药学院工作至今。

付彩云教授围绕肿瘤诊治新靶标发掘与新药物研发领域，以通讯作者或第一作者在Proc Natl Acad Sci USA（IF: 9.5），Adv Sci（IF: 14.1，3篇），J Am Chem Soc（IF: 16.6，2篇），Angew Chem Int Ed（IF: 17.6），Cancer Letters（IF: 11.8，2篇），Coordin Chem Rev（IF: 25.6，2篇），Signal Transduct Target Ther（IF: 81.2，6篇），Mil Med Res （IF: 29），Cell Death & Disease（IF: 12.2），Adv Healthc Mater（IF: 11）等杂志发表学术论文40余篇，5篇被遴选为封面论文，3篇入选ESI高被引论文和ESI热点论文。在肿瘤靶向治疗药物研发、肿瘤标志物鉴定领域以第一发明人授权国家发明专利10项（应用转化6项）。主持国自然（4项）和省自然重大项目在内的国家级和省部级项目15项。基于前期原创性发现，已开展一项多中心随机对照前瞻性II期临床研究。

邵罡，浙江理工大学生命科学与医药学院2022级博士研究生。自2016年起，先后历经硕士、医院科研工作及博士阶段，一直专注于抗肿瘤药物研究，以第一作者（含共同）在Adv Sci（IF: 14.1，封面论文）、Cancer Letters（IF: 11.8）、Signal Transduct Target Ther（IF: 81.2，2篇）、Int J Biol Macromol（IF: 8.7）等期刊发表SCI论文7篇；主持并结题杭州市卫生科技计划一般项目1项。相关成果在STTT国际生物医学大会-首届国际青年之星创新交流论坛作学术报告，并获浙江省生物医学学会学术年会poster二等奖、浙江理工大学第四届研究生学术论坛学术报告一等奖。