生物制造是国家六大未来产业之一，合成生物学作为赋能生物制造变革的关键技术，是驱动生物经济跨越式发展的核心驱动力。近日，我校药用植物研究团队围绕天然药物高效生物合成，联合中国中医科学院、英国爱丁堡大学等多家单位，在Plant Communications（IF=11.6）发表了题为 Engineering Salvia miltiorrhiza hairy roots as a scalable platform for high-yield production of paclitaxel and ginsenoside precursors 的研究论文。团队以丹参毛状根为宿主，通过多维代谢工程策略高效合成紫杉醇前体紫杉二烯和人参皂苷前体原人参二醇。同时该研究也首次展示了丹参毛状根作为复杂天然产物异源合成平台的巨大潜力，从而为高价值植物源萜类化合物的可持续生产开辟了新的路径。
研究背景
植物来源的天然产物种类丰富、结构多样，如二萜类抗癌药物紫杉醇和三萜类活性成分人参皂苷，两者均具有广泛的生物活性。这类化合物的生物合成涉及环化、氧化、糖基化等复杂修饰，由萜类合酶及细胞色素P450等多种酶催化完成。尽管已在微生物或模式植物中开展了大量生物合成研究，但仍受限于前体供应、代谢适配等瓶颈，同时高产与可持续供应也面临着一定的挑战。目前植物源活性产物主要依赖细胞培养或半合成方式获取，因此亟需开发替代性的可持续生物制造平台。
研究内容
该研究以药用植物丹参（Salvia miltiorrhiza）毛状根为底盘，通过多维代谢工程策略，成功实现了抗癌药物紫杉醇前体——紫杉二烯和人参皂苷前体——原人参二醇的高效异源合成。研究首先引入来自南方红豆杉的紫杉二烯合酶和三七的原人参二醇合酶，分别建立了两种目标产物的异源合成途径，验证了丹参毛状根作为异源合成底盘的可行性。在此基础上，利用CRISPR/Cas9技术敲除丹参内源二萜丹参酮类化合物途径的关键酶基因SmCPS1，阻断代谢分支，将共同前体GGPP的代谢流高效导向目标产物的合成；同时过表达转录因子SmWRKY61，激活萜类上游MVA/MEP途径相关基因，显著增强了前体供应能力。进一步结合茉莉酸甲酯（MeJA）等诱导子处理，协同提升目标产物的含量。最终，在定量培养中紫杉二烯产量达到65.17 ± 5.25 mg/kg鲜重，未优化条件下原人参二醇产量达到50.04 ± 2.94 mg/kg干重。该研究系统展示了丹参毛状根作为复杂萜类化合物异源合成“通用底盘”的独特优势，从而为高价值植物源萜类化合物的可持续、规模化生产提供了新的平台。
图1 丹参毛状根中紫杉二烯生物合成的多维策略示意图
浙江理工大学生命科学与医药学院梁宗锁教授、杨东风教授，英国爱丁堡大学生物科学学院分子植物科学研究所崔北米博士和中国中医科学院中药资源中心郭娟研究员为论文共同通讯作者。浙江理工大学生命科学与医药学院已毕业硕士林俊杰、青年教师李威为论文共同第一作者。该工作得到了中国水稻研究所薛哲勇研究员、英国爱丁堡大学生物科学学院Chris French教授的悉心指导。浙江理工大学生命科学与医药学院师资博士后李依鸿、研究生曾又冉、刘杨、杨馥瑞、梁亮参与了部分研究工作。该研究得到了国家重点研发计划项目、浙江省自然科学基金项目、中央本级重大增减支项目及中国中医科学院科技创新工程等项目的资助。
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