生命科学与医药学院付彩云教授团队在国际知名期刊Advanced Science发表研究论文

10月3日，我校生命科学与医药学院付彩云教授课题组在国际知名期刊Advanced Science在线发表了题为“A novel mechanism of endoplasmic reticulum stress- and c-Myc-degradation-mediated therapeutic benefits of anti-neurokinin-1 receptor drugs in colorectal cancer”的研究论文。付彩云教授为文本的唯一通讯作者。付彩云教授指导的硕士研究生施越（2015级硕士，目前在西湖大学攻读博士学位）、解放军第九〇三医院王喜主任、付彩云教授指导的硕士研究生蒙月明和马俊杰为本文共同第一作者。本研究还得到了澳洲Peter MacCallum Cancer Centre的Jian Kang博士，瑞典Karolinska Institute的Yihai Cao教授的大力支持。

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是第三大最常见的癌症，死亡率在所有癌症中高居第二位。50岁以下年轻成人的CRC发病率尤其严峻，自1995年以来每年增加2.2%。结直肠癌目前标准疗法包括手术、化疗和放疗，CRC患者的5年相对生存率为65%；然而，它在IV期CRC患者中则下降到12%。结直肠癌的临床治疗一直存在着高效特异靶向药物稀缺、化疗药物有效率低且毒副作用大、以及化疗耐药性逆转等临床难点问题，严重制约了CRC患者预后的改善。因此，了解CRC的发病机制和开发新疗法是CRC患者尚未满足的临床需求。

付彩云教授团队在研究中发现：临床用来治疗化疗后恶心和呕吐的神经激肽受体1（NK-1R）拮抗剂在体外和体内均能诱导结直肠癌细胞发生凋亡，其分子机制是通过内质网应激、ERK信号失活以及下游c-Myc蛋白降解来介导的，且PERK-eIF2α-ATF4-CHOP内质网应激信号轴激活介导细胞毒性的新机制有助于增强结直肠癌细胞的化疗敏感性和逆转化疗耐药性。这些新颖的发现拓展了人们对NK-1R介导的GPCR信号转导下游分子事件的认识，为结直肠癌的诊治提供了新靶点和新药物，也为临床通过将阿瑞匹坦老药新用来惠及结直肠癌新发及复发耐药的患者提供了坚实的理论基础。

在该项工作中，研究人员首先发现NK-1R在结直肠癌患者肿瘤组织切片及结直肠癌细胞系中均显著高表达，用NK-1R拮抗剂SR140333和阿瑞匹坦靶向阻断NK-1R，在体内外显著抑制了结直肠癌细胞增殖并诱导细胞凋亡，该凋亡诱导作用是通过内质网钙释放和PERK-ATF4-CHOP内质网应激信号通路的激活，随后抑制ERK-c-Myc信号转导而介导的。更为重要的是，阻断NK-1R增加了结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性，并通过诱导内质网应激和抑制ERK-c-Myc信号通路在体外和体内克服对化疗药物的耐药性。总之，该论文揭示了GPCR家族成员NK-1R在介导细胞凋亡过程中的新机制，拓展了人们对靶向NK-1R介导的GPCR信号通路下游分子事件的认识，发掘了NK-1R为结肠癌诊治新靶点、以及NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦老药新用在结直肠癌治疗中的新用途，促进了合理设计临床实验来检测阿瑞匹坦等NK-1R拮抗剂在结直肠癌治疗中的效果，特别是在化疗耐药的结直肠癌患者中的用途。